誕生〜家督相続
明応６年３月14日、安芸国吉田郡山城主・毛利弘元の次男として生まれる。母は福原弘俊の娘。
毛利氏は源頼朝の右腕であった大江広元の流れを汲むという。
元就が生まれた頃は出雲の尼子氏、山口の大内氏という二大勢力に挟まれた一豪族に過ぎなかった。
永正３年（1506）元就が10歳のときに父が死去すると、兄の興元が跡を継ぎ、1511年元服した元就は猿懸城主となった。 しかし、1516年に兄・興元が早世し、興元の嫡子・幸松丸が２歳で家督を継ぎ元就はその後見人となる。 大永３年（1523）、その幸松丸も早世し元就が家督を相続することとなった。 この際、元就の家督相続に不満をもった一部の家臣は尼子経久の力を背景に元就の弟・相合元綱を立てようと動いたが、 志道広良らの働きにより、元綱派を殲滅した。
一豪族から戦国大名へ
家督を相続した元就は勢力の拡大を目指し、周辺の諸城を攻略。、天文３年には尼子氏の傘下を離れ大内義興に服属した。 さらには、吉川家に次男・元春、小早川家に三男・隆景を養子に出し、後に毛利の両川と呼ばれる体制の基礎を築くなど、 周辺の豪族と婚姻・養子縁組を結び足固めをした。
叛旗を翻された尼子晴久は天文９年（1540）から度々毛利を攻め、天文１０年（1541）には３万の大軍を持って郡山城に迫ったが、 元就は大内氏の援軍を得てこれを撃退した。翌天文１１年（1541）からは義興の子・大内義隆による尼子征伐に３万５千の大軍の先鋒として参加する。 しかし、大内氏はこの戦いに敗れる。これにより芸備の大内方の諸豪族は大内氏を見限り、尼子方へと流れていった。 そんな中、元就は７年にも渡り、大内方の先鋒として戦い続ける中で、器量を認められ、周囲の信頼を勝ち取った。 そして天文１９年（1550）には、家中で専横を極めた井上元兼の一族を粛清し、家臣らに忠誠を誓う起請文に署名させ、戦国大名としての地位を確立した。。
厳島の戦い
天文20年（1551）、大内義隆が陶隆房の謀反により殺害される。 隆房は豊後の大友宗麟の弟・晴央を迎え義長と名乗らせ大内家を継がせ、自らも晴賢と名を変え大内氏の実権を握った。 これに対し元就は表面は晴賢に近づく素振りを見せながら、力を貯え時期を窺っていた。
天文23年（1554）８月、陶晴賢が故大内義賢の娘婿・吉見正頼を攻めた。元就はこれに異を唱え決起し、晴賢方の諸城を落とした。
しかし、晴賢軍3万に対し元就方は6000。元就が陶に打ち勝つ為には謀略をめぐらす必要があった。
まず、元就は晴賢方の智将・江良房栄が謀反を起そうとしているという噂を流した。晴賢は、この謀略にかかり房栄を殺害した。
続いて元就は、重臣たちの反対を押し切り、厳島の北岸に宮尾城を築いた。 そして、晴賢の陣中に「毛利は家中に不和があり、今、海上から攻撃すれば難なく倒せるであろう。」という噂を流させ、さらに保有する軍船を少なく吹き、 晴賢軍が攻撃するように仕向けた。 これにのった晴賢は弘治元年（1555）９月、2万の大軍を持って厳島に上陸した。元就は4000の兵を二手に分け、厳島の東岸と正面から風を突いて上陸させ、晴賢軍を挟撃、 不意を衝かれた晴賢軍はたちまち壊滅し、晴賢も自刃して果てた。
中国の覇者へ
この機に乗じて、元就は大内義長を攻め、弘治３（1557）年３月、大内氏を滅ぼした。
同時に尼子氏に対する攻略を開始し、謀略を用い、尼子主力軍であった新宮党の首領である尼子国久・尼子誠久父子を当主・尼子晴久自身の手で殺害させた。
そして永禄５年（1562）、石見の平定を終えると、尼子氏の本拠月山富田城の支城との連絡を絶ち、包囲した。
この間、大友宗麟が毛利領の松山城を攻めてきたが、すぐに和睦し婚姻関係を結び憂いをなくした。
そして最も主要な支城であっ白鹿城を落とされた尼子氏はついに降伏した。
なお、出雲出陣中に嫡子・毛利隆元が急死している。
元就は尼子を滅ぼした後、大友氏との盟約を破棄し、大友に叛いた立花氏に援軍を送った。
この頃、出雲では織田信長の助力を得た山中鹿之助が、尼子の遺児・勝久を擁して上月城に入り、
これと通じて後方錯乱に動いた大友宗麟とともに、元就を悩ませた。
尼子の残党は、吉川元春らの働きで事なきを得たが、元就自身は、この頃から郡山城で病床に臥し、元亀２年６月４日、没した。享年７５歳。
元就は弘治３（1557）年に隆元に家督を譲った際に三人の息子を呼び寄せ、「三矢の教え」と呼ばれる訓戒をしたと伝えられている。
また臨終に際し、吉川元春・小早川隆景を呼び寄せ、嫡孫・毛利輝元の補佐を言い聞かせるとともに、「天下を目指さず、家名の繁栄と存続に尽くせ。」と遺言したという。
